2022-08-26基于新法規下的中藥創新藥研發策略

中共中央辦公廳、國務院辦公廳早在2017 年印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中就已明確提出，要建立完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系[1]。同時在2019 年發布的《中共中央國務院關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中也指出，應當“加快構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系，優化基于古代經典名方、名老中醫方、醫療機構制劑等具有人用經驗的中藥新藥審評技術要求，加快中藥新藥審批”[2]。2021 年2 月，國務院辦公廳印發《關于加快中醫藥特色發展若干政策措施的通知》再一次強調要優化中藥審評審批管理、完善中藥分類注冊管理，做到“加快推進中藥審評審批機制改革，建立中藥新藥進入快速審評審批通道的有效機制” “優化具有人用經驗的中藥新藥審評審批” “建立中醫藥理論、人用經驗、臨床試驗‘三結合’的中藥注冊審評證據體系，積極探索建立中藥真實世界研究證據體系”[3]。

習近平總書記在2020 年6 月召開的專家學者座談會上指出，針對中醫藥事業發展，應當“加強古典醫籍精華的梳理和挖掘，改革完善中藥審評審批機制，促進中藥新藥研發和產業發展”[4]。對于上述中醫藥改革和發展問題，為了更好解決當前中藥新藥研發動力不足等困境，深入貫徹和落實黨中央、國務院的決策部署，國家市場監督管理總局、國家藥品監督管理局（NMPA）等有關部門積極響應， 已出臺新的《藥品注冊管理辦法》[5]、《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》[6]、《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》[7]、《中藥注冊分類辦法及申報資料要求》[8]、《中藥新藥中藥復方制劑中醫藥理論申報資料撰寫技術指導原則》[9]、《中藥新藥研究各階段藥學研究技術指導原則（試行）》[10]、《中藥新藥用藥材質量控制研究技術指導原則（試行）》[11]、《中藥新藥用飲片炮制研究技術指導原則（試行）》[11]、《中藥復方制劑生產工藝研究技術指導原則（試行）》[12]、《中藥新藥質量標準研究技術指導原則（試行）[11]等一系列法規及技術指導原則，由此可見在國家層面上已發現原有中藥審評中存在的問題，并積極出臺相應解決辦法，對中藥審評審批進行改革，旨在完善中藥注冊管理全生命周期各環節內容，鼓勵中藥新藥研發與創新，促進中藥產業化高質量發展，更好地保護公眾健康。

新的中藥注冊分類中規定，中藥創新藥是指處方未在國家藥品標準、藥品注冊標準及國家中醫藥主管部門發布的《古代經典名方目錄》中收載，具有臨床價值，且未在境外上市的中藥新處方制劑[8]。一般包含以下情形：1.1 類“中藥復方制劑”，系指由多味飲片、提取物等在中醫藥理論指導下組方而成的制劑；1.2 類“從單一植物、動物、礦物等物質中提取得到的提取物及其制劑”；1.3 類“新藥材及其制劑”，即未被國家藥品標準、藥品注冊標準以及省、自治區、直轄市藥材標準收載的藥材及其制劑，以及具有上述標準藥材的原動、植物新的藥用部位及其制劑[8]。新中藥注冊分類鼓勵具有中醫藥特點的中藥復方制劑創新，注重以臨床價值為導向，不再僅強調原注冊分類管理中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，不再僅以物質基礎作為劃分注冊類別的依據[13]。

中藥改良型新藥指改變已上市中藥的給藥途徑、劑型且具有臨床應用優勢和特點，或增加功能主治等的制劑[8]，共為4 類，包括2.1 類“改變已上市中藥給藥途徑的制劑”，2.2 類“改變已上市中藥劑型的制劑” [8]。此外，新的中藥注冊分類新增了2.3 類“中藥增加功能主治”和2.4 類“已上市中藥生產工藝或輔料等改變引起藥用物質基礎或藥物吸收、利用明顯改變的”[8]，旨在鼓勵申請人基于臨床新適應需要的“老藥新用”研究及對已上市中藥進行生產工藝優化等研究[13]。

古代經典名方中藥復方制劑則是指符合《中華人民共和國中醫藥法》規定的，至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優勢的古代中醫典籍所記載的方劑[8]。結合中醫藥傳承發展的規律以及中藥臨床應用的特點，新中藥注冊分類將3 類“古代經典名方中藥復方制劑”細分為2 種情形，即3.1 類為“按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑”，3.2 類為“其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑”，包括未按古代經典名方目錄管理的古代經典名方中藥復方制劑和基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑[13]。

同名同方藥，原注冊分類的9 類仿制藥改為同名同方，但不能簡單等同于原仿制藥的概念，同名同方藥在通用名稱、處方、劑型、功能主治、用法及日用飲片量和已上市中藥相同的基礎上，在安全性、有效性、質量可控性方面不低于該已上市品種[8]。以上分類的變化表明應當在尊重中藥研發規律、突出中藥特色的前提下開展中藥新藥研發工作；要堅持以臨床價值為導向，鼓勵中藥創新研制；加強古典醫籍精華的梳理和挖掘，促進中藥傳承發展；完善全生命周期管理，鼓勵中藥二次開發[13]。這些內容均體現了NMPA 對中藥新藥注冊管理指導思想的轉變，為中藥新藥研發新發展提供了指引。

2.1 研發理念

中藥與化藥的共同特點是都以臨床價值為導向，而不同點在于中藥具有豐富的人用歷史經驗。這些寶貴的人用經驗蘊含著中藥重要的有效性和安全性信息。所以中藥與化藥研發過程最大區別是中藥新藥研發是一個“臨床-實驗室-臨床”的過程，也正因為如此，近年來NMPA 才在中藥新藥審評中不斷強化“以臨床價值為導向、重視人用歷史”的理念，建立“有中藥特點的審評審批體系”中的“特點”就集中體現在尊重中藥的人用歷史上。然而在中藥新藥實際研發中，如何才能做到以臨床價值為導向？如何具體體現重視人用歷史？如何建立真正具有中醫藥特色的中藥新藥研發模式？解決這些問題的關鍵在于，必須將“以臨床價值為導向、重視人用歷史”研發理念落實于研發的各環節中，按照中藥新藥研發獨特的規律，摸索出一套具有中醫藥特色的新藥研發技術體系，才能有效縮短研發周期，降低研發風險，確保研制出更多有效、安全、質量可控的中藥新藥[14]。

2.2 重點鼓勵方向

目前，國家促進中藥傳承創新發展，通過調整中藥注冊分類，將中藥復方制劑由之前的6 類新藥，調整為創新藥的類別，表明1.1 類“中藥復方制劑”為中藥創新藥重點鼓勵的研究方向?！吨兴幾怨芾韺ｉT規定（征求意見稿）》中也明確指出：創新藥處方來源于經典名方、國醫大師或名老中醫等具有豐富臨床經驗的中醫臨床專家經驗方，且提取工藝僅為水提的，可簡化工藝研究，豁免非臨床有效性研究[7]；以中藥醫療機構制劑為基礎研制中藥新藥，其中藥醫療機構制劑人用經驗對中藥新藥的安全性、有效性具有一定支撐作用，如處方組成、提取工藝、劑型、包裝等與該醫療機構制劑一致的，可豁免工藝及穩定性研究，并豁免I、II 期臨床試驗，僅進行III 期臨床試驗[7]。

2.3 工藝研究

工藝研究的目標是臨床應用的有效性和安全性，一定要尊重人用歷史。以往中藥新藥工藝路線研究中主要存在2 方面問題。一個問題是“唯成分論”，在缺乏對已有人用經驗中藥所用工藝路線的合理性深入研究，且有效成分不明、作用機理不清、指標成分與藥品安全有效的關聯不明確的情況下，盲目將指標成分的充分提取作為中藥復方制劑工藝的研究目標。例如中藥痔血膠囊，其處方源自臨床經驗方，由苦參、白鮮皮 2 味藥材組成，傳統使用方法為全方水煎煮服用，然而在進行現代工藝研究時，研究者僅以充分提取白鮮堿等成分為研究指標，采用85%乙醇對全方進行回流提取，結果導致其作為中藥新藥上市后，陸續出現了致肝損傷的不良反應事件報告[15]。這一情況引起了本研究團隊的關注，為了探討工藝因素對該制劑安全性的影響，本團隊開展了相關研究，通過對比痔血膠囊處方水提物和醇提物對大鼠肝臟毒性的影響，發現全方醇提組大鼠肝臟表現出明顯的肝小葉周邊帶肝細胞小泡型脂肪變性情況，并且其脂肪變性程度隨提取溶劑中乙醇含量升高而增強，而全方水提組未見明顯肝毒性[16]。另一個問題是“盲目純化”，在對中藥復方制劑所含有效成分沒有充分認識的情況下，為達到制成片劑、膠囊、滴丸等載藥量小劑型的目的，采用反復醇沉和大孔樹脂吸附等純化工藝，盲目減少服用量，最終導致一個“有效的處方”被制成了一個“無效的制劑”。

2.4 質量控制體系

中藥全過程質量控制體系是貫穿于中藥新藥研發各環節、且體現質量傳遞的核心內涵，所選擇的控制指標應根據中藥新藥的處方組成、制備工藝、藥用物質的理化性質以及制劑的特性和穩定性的特點進行選擇[11]，從而建立源頭控制、過程控制及終點控制的全過程質量控制體系，保障中藥新藥產品的安全性、有效性及質量可控性[17]。

源頭控制：中藥材的質量是直接影響中藥新藥研發成品安全、有效和質量可控的首要因素[10,11]。源頭控制即對藥材基原、產地、野生資源、采收、加工、炮制、貯藏等影響中藥材質量的各個關鍵環節[14]進行把控，選取能夠代表質量核心且與制劑關鍵質量屬性相關的指標，結合中藥特點及中藥新藥研究設計需要，構成質量評價的指標體系，結合指標評價結果確定合理的質量要求。

過程控制：在中藥新藥研發過程中，需要加強對藥材/飲片、中間體、制劑、輔料、包裝材料/容器（直接與藥品接觸）的質量進行系統研究和控制，關注生產過程中質量可能出現的動態變化[11]，結合制定的生產操作規程及標準，從而建立對過程內容的各項控制要求的標準體系。

終點控制：中藥新藥成品的質量標準的研究應按照以下幾個原則開展：

① 針對性，應根據所研究具體中藥的特點，選擇能夠充分反映中藥制劑的質量，并與藥物的安全性和有效性相關聯的指標進行質量控制研究[6]；

② 關聯性，對藥用物質從飲片/提取物、中間體到制劑的傳遞過程進行定量檢測或質量監測，是中藥制劑質量控制的特點[11,18]，這些中藥飲片/提取物、中間產物、制劑等的質量標準構成了中藥制劑的質量標準體系的核心。只有完善的質量標準體系，才能確保藥品質量可追溯，也體現了中藥制劑質量標準與工藝設計、質量研究、穩定性研究之間的關系[11,18]；

③ 階段性，中藥新藥質量標準研究是隨著對產品認知的提高和科學技術的不斷進步而不斷完善的過程。申請臨床試驗時，需明確藥材的基原、藥用部位、飲片炮制方法等。關注藥材的產地、采收期等，并對中藥新藥用藥材/飲片、中間體、制劑及輔料進行質量控制研究，并建立起相應的質量標準。而申請上市許可時，則需固定藥材的基原、產地、藥用部位、采收期、加工方法及炮制工藝參數等[10,18]，并結合臨床試驗情況及制劑要求，完善藥材、飲片等的質量標準內容；

④專屬性，不同制劑的藥用物質基礎各不相同，其質量標準的各項檢測指標、方法及相關要求等也應分別體現各自不同的特點 [11]；

⑤ 先進性，在開展質量標準研究的過程中，應當選擇具備科學性、先進性和實用性的研究方法，并兼顧簡便、靈敏、準確和可靠的要求，確保研究方法先進可行[11]。

2.5 藥效學研究

中藥創新藥，進入臨床試驗的有效性證據包括中醫藥理論、臨床人用經驗和藥效學研究。中藥復方制劑，根據處方來源和組成、臨床人用經驗及制備工藝情況等可適當減免藥效學試驗。有人用經驗的中藥復方制劑，可根據人用經驗對藥物有效性的支持程度，適當減免藥效學試驗。若所研究的處方，其人用經驗可有力支撐其有效性，且處方組成、工藝條件、臨床定位和用法用量等，均與既往臨床應用基本相一致，則可豁免提供藥效學試驗相關資料；若處方本就來源于經典名方、國醫大師或名老中醫等具有豐富臨床經驗的中醫臨床專家經驗方，且提取工藝僅為全方水提，則可簡化工藝研究內容，豁免非臨床的有效性研究[8]。

2.6 毒理學研究

隨著近年來中藥不良反應報道的增多，特別是國家不良反應中心通報了一些出現藥物性肝損傷的中成藥（如壯骨關節丸、仙靈骨葆膠囊、痔血膠囊等），使得中藥安全性問題成為中藥應用所關注的焦點。為了保障廣大公眾的健康，NMPA 提高了對中藥復方制劑研究的臨床前安全性評價技術要求。在新的《藥品注冊管理辦法》中，已要求中藥新藥復方制劑毒理學試驗必須在具備GLP 認證資質的有關單位中開展。中藥復方制劑的毒理學研究，同樣需以臨床為導向，建立一種具有中醫藥特色的模式，可根據處方來源及組成、人用歷史中的安全性經驗積累、安全風險程度的不同，提供與之相應的毒理學試驗資料，若減免部分試驗項目，應提供充分的理由。對于采用傳統工藝，具有人用經驗的，一般應提供單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料。對于采用非傳統工藝，但具有可參考的臨床應用資料的，一般應提供安全藥理學、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料。對于采用非傳統工藝，且無人用經驗的，一般應進行全面的毒理學試驗（安全藥理學、單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗、三致試驗、制劑安全性試驗等[8]。

目前長期毒性試驗關鍵點在于劑量和試驗周期的設計：其中長期毒性試驗的低劑量設置一般情況下需略高于藥效學的起效劑量，而中劑量和高劑量則按一定間距（Step）合理設計，如果劑量設計過高，一旦低劑量出現毒性，則無法確定安全劑量范圍；如果劑量設計過低，則導致毒性暴露不全；長期毒性試驗周期的設計，應根據臨床定位及適應癥特點確定，例如臨床中可能會長期反復使用的中藥新藥，則需按最長給藥周期設計長期毒性實驗。

2.7 臨床研究

2.7.1 關于三結合的證據體系

《國家藥監局關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》《中藥注冊分類及申報資料要求》已明確，中藥注冊審評構建中醫理論、人用經驗以及臨床試驗三者相結合的證據體系，以綜合評價中藥新藥的臨床有效性和安全性[6,8]。中醫理論：在中藥注冊審評三結合的證據體系中，中醫理論是中藥新藥研發的根本，中藥新藥的研制是在中醫理論的指導下進行的。

中醫理論內容包括：處方組成，功能、主治病證，中醫藥理論對主治病證的基本認識，擬定處方的中醫藥理論，處方合理性評價及處方安全性評價[8]。

人用經驗：是指在長期臨床實踐中積累的用于滿足臨床需求，具有一定規律性、可重復性的關于中醫臨床診療認識的概括總結。人用經驗是三結合的證據體系的核心，是中藥新藥研發的特點和優勢。只有通過人用經驗數據的收集、整理、評價才能形成人用經驗證據。人用經驗收集的內容包括處方沿革、臨床應用、有效性數據及安全性數據；人用經驗的整理可采用專家訪談、臨床實踐經驗整理、病案資料整理、數據挖掘、文獻整理、真實世界研究、臨床科研資料整理等方式進行；源于中藥人用經驗的數據要成為支持中藥新藥研發的證據，關鍵在于對其臨床定位、使用人群和臨床療效進行評價。

臨床試驗：根據人用經驗證據級別，按照中藥新藥注冊審評相關要求，開展相應的臨床試驗研究。人用經驗可有效為中藥新藥II 期臨床試驗中的臨床定位、使用人群、劑量和療程探索等內容提供可靠依據，且藥物重復給藥毒性研究結果支持擬用劑量的，可豁免II 期臨床試驗[8]。

隨機對照臨床試驗（randomized controlled trial,RCT）是世界公認的臨床評價手段[19]，中藥注冊審評理念改革的宗旨不是否定RCT，而是建立與中藥新藥臨床定位相適應并能體現其治療特點和優勢的評價方式。真實世界研究數據和隨機對照臨床試驗數據是不同級別的證據體現，對于中藥創新藥，上市前應當進行隨機對照臨床試驗。

2.7.2 關于臨床試驗的關鍵點

中藥臨床試驗目前推薦的試驗設計方法包括：以陽性藥及安慰劑為雙重對照的三臂試驗設計、以陽性藥為對照的優效性設計和以安慰劑為對照的優效性設計。其中以陽性藥為對照的研究，可獲得與已上市公認有效藥物的相對療效和安全性信息的中藥新藥；以安慰劑為對照藥物，則可以了解中藥新藥的絕對療效，清晰地評價其安全性。

療效指標包括主要療效指標及次要療效指標，其中主要療效指標應具有較好的信度和效度并被廣泛采用，符合當前國內外該適應癥領域的共識，一般只有1 個。次要療效指標可以是多個，但不能作為療效確證的依據。目前常用的臨床療效評價方法是二分類法，即根據不同的適應癥及臨床定位，將觀測指標設定一個有效性界值，從而把計量資料數據轉化為“有效”或“無效” 2 類。

《中藥新藥臨床研究一般原則》（2015）對中藥的臨床安全性研究提出要求：①加強安全性研究的質量控制；②修訂了安全性檢測指標的要求，如肝功能需檢測ALT，AST，TBil，ALP，GGT 等指標；③強化研究過程中的風險評估[20]。由于中藥新藥不良反應最常見的是藥物性肝損傷，NMPA 于2018 年6 月發布了《中藥藥源性肝損傷臨床評價技術指導原則》，若臨床試驗中出現了藥物性肝損傷的情況，可采用RUCAM 評分量表對受試中藥與藥物性肝損傷之間的因果關系進行評估[21]。

中藥新藥研發需要尊重中醫藥特點，遵循中藥研制規律，并重視研發的整體觀，將工藝、質量標準、藥效學、毒理學、臨床研究等各環節有機結合。隨著“以臨床價值為導向、重視人用歷史，全過程質量控制”研發理念的建立和推廣，新藥研發工作者們必將深刻領會其科學內涵，將該理念貫穿于中藥新藥研發實際工作的各個環節，從而形成一套具有中醫藥特色的新藥研發技術體系，并在此體系指導下完成研發工作，這既體現了中藥新藥研發規律，又能夠提高了研發成功率，縮短了中藥新藥研發周期，降低了研發風險，加快具有臨床價值的中藥新藥上市，滿足臨床急需，促進中藥產業健康蓬勃發展。

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