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行業新聞

2022-08-15在藥品監管新要求下醫療機構中藥新藥開發的思考

在藥品監管新要求下醫療機構中藥新藥開發的思考

羅李娜陳更新

廣東省中醫院

摘要：

目的：為推動醫療機構中藥新藥開發提供建議。方法：對近年來國家出臺的一系列中藥新藥相關措施及指導原則進行總結，分析中藥新藥研發現狀，探討當前存在的問題。結果：醫療機構在中藥新藥開發中具有一定的優勢，但在臨床價值評估、收集人用經驗證據等方面較欠缺。結論：應從完善臨床療效的指標評價體系、建立醫療機構中藥制劑人用經驗應用模式、有效利用真實世界證據、設計中藥新藥研發質量控制整體方法入手，才能加快醫療機構推進中藥新藥開發，促進中醫藥的創新發展。

近年來，國家對中醫藥發展高度重視，繼《中華人民共和國中醫藥法》《中華人民共和國藥品管理法》《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》之后，國家出臺一系列的措施及指導原則（見表1），鼓勵支持中醫藥事業的發展[1,2,3]。2020年4月由國家藥品監督管理局組織起草的《中藥注冊管理專門規定（征求意見稿）》向社會公開征求意見，以體現中醫藥特色，傳承精華，守正創新[4,5]，推動中藥產業高質量的發展。

表1 2020-2021年中藥新藥研發相關指導原則

上述一系列措施在臨床價值、注冊分類、質量控制及人用經驗等方面得到充分體現?！端幤纷怨芾磙k法》要求堅持以臨床價值為導向，為新藥開發指明了方向。在藥品注冊分類方面，從起初的藥品注冊分類11類（2002版《藥品注冊管理辦法》）至9類（2007版《藥品注冊管理辦法》），再簡化為最新的4類（2020版《藥品注冊管理辦法》）；由既往的按照化學屬性進行分類，到現在的根據臨床屬性進行分類，注冊分類更顯科學合理，且中藥復方制劑列于中藥創新藥二級分類項下的1.1類，中藥君臣佐使的配伍優勢得以重視。而對于藥品的質量控制，《藥品注冊管理辦法》引入了藥品質量全生命周期管理的理念，要求從源頭的藥材到最終的產品質量傳遞過程，分步全程進行整體控制[6]。另外，還提出要構建中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗“三結合”的審評證據體系，重視人用經驗證據。如此這些，是我國中藥新藥研發與審評工作里程碑式的進展，為中藥新藥的開發提供了規范性的指導文件，并有助于加快中藥新藥的開發工作，使安全、有效的產品能夠早日上市、造福百姓。

1 中藥新藥研發現狀

醫療機構是中藥新藥開發、應用的搖籃，臨床資源豐富，中藥新藥的項目多來源于名老中醫經驗方、醫療機構制劑等，擁有無可比擬的優勢。自從國家大力推進中醫藥的發展，許多藥企將目光投向醫療機構，近兩年也出現了醫療機構、藥企聯合開發及轉讓中藥新藥科技成果的熱潮，藥企希望挖掘出安全、有效的臨床經驗方，特別是擁有足夠人用經驗可支持減免部分臨床試驗的品種，這在一定程度上能加快中藥新藥的開發。

從2012-2020年藥品審評報告可以看出，通過上市許可的中藥新藥屈指可數（見圖1）。中藥新藥研發的最終目標是應用轉化成為上市藥品，中藥新藥由于研發的周期長、經費投入大，從立項到成為上市藥品，許多品種往往在中途失敗。早期的醫療機構制劑工藝、質量標準粗糙，小試研究不適應藥企放大生產，缺乏自主知識產權，醫療機構中藥新藥立項的品種與藥企市場脫節。如此種種，都阻礙了中藥新藥開發的道路。

圖1 2012-2020年中藥新藥通過批準的數量

2 中藥新藥研發存在的問題

國家對中藥新藥開發的配套措施、體系仍在持續完善中，截至目前，國家藥品監督管理局藥審中心為加快建立和完善符合中藥特點的技術評價體系，起草制定了12個中藥相關技術指導原則，其中已發布10個[7]。內容圍繞深化改革藥品審評審批的制度[8,9]，以滿足藥品研發需求，鼓勵創新的原則制訂，循序漸進、環環相扣，為中藥新藥的研發提供了強有力的理論體系保障。在此基礎上，醫療機構各中藥新藥研究團隊、科研平臺在中藥新藥研發的實踐過程中應進一步深入摸索，直面當前中藥新藥開發中存在的相關問題。

2.1 臨床價值難以評估

中藥復方是中醫藥寶庫中的精髓，選擇臨床價值高，且有顯著優勢的中藥復方進行新藥研發立項才具有廣闊的市場前景?！端幤纷怨芾磙k法》提出要堅持以臨床價值為導向，重視臨床價值的評估。但如何權衡臨床試驗的風險/獲益情況，結合中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗，評估其臨床價值，醫療機構尚缺乏相應的評估方法、體系，許多臨床重點?？圃陂_展中藥復方臨床試驗時仍處于摸索階段。

2.2 缺乏人用經驗應用相關模式

按照《中藥注冊分類及申報資料要求》，人用經驗作為藥品注冊申報資料的組成部分，在中醫藥理論、人用經驗和臨床試驗“三結合”中藥注冊審評證據體系中，起到承前啟后的作用，根據人用經驗證據的充足程度，可以豁免藥效學、Ⅱ期臨床試驗等，能有效縮短研發周期、降低開發成本。通過分析人用經驗證據，有助于合理確定中藥新藥的臨床定位、給藥劑量和療程等，降低中藥新藥研發的風險，且可為開展中藥新藥臨床試驗方案設計提供依據。但醫療機構如何應用人用經驗證據，國內外尚無成熟的應用模式[10,11]。

另外，真實世界研究作為人用經驗資料收集的方法之一[12]，它具有獨特的優勢，我國臨床醫生診治效率高，臨床病例資源豐富，在短期內即可獲得眾多的臨床研究樣本。但真實世界研究在國內提出多年，仍處于探索階段，醫療機構缺乏技術上的創新、數據質量上的把控以及制度上的完善。

2.3 缺乏質量控制整體設計模式

中藥復方制劑多靶點、多組分起效，藥學研究的難點和關鍵問題在于質量標準控制，一直以來是中藥制劑專家研究探討的重點內容[13,14]。目前國家藥品監督管理局藥品審評中心發布了多個中藥技術指導原則，也是首次針對中藥新藥飲片、質量標準和生物效應檢測等研究制定的專門的指導原則[15]。在此基礎上，中藥制劑研究者開始研究中藥制劑形成過程中與質量有關的影響因素，對其加以控制，但研發往往局限于中藥制劑所用中藥飲片、質量標準的專屬性研究，在研究開發的實踐過程中，各指導原則之間如何融合，醫療機構缺乏整體的研究設計模式。

3 針對性建議

為了促進中藥傳承創新發展，更好地進行中藥新藥研發，《藥品注冊管理辦法》提出要建立和完善符合中藥特點的注冊管理制度和技術評價體系，鼓勵運用現代科學技術和傳統研究方法研制中藥[16,17]。醫療機構各中藥新藥研發團隊、中藥創新企業和中醫藥各行業專家應聯合起來，結合目前中藥新藥研發的實踐情況，不斷探索，加強中藥新藥的轉化應用開發。針對當前存在的幾個問題，提出以下建議：

3.1 完善中藥復方臨床療效的指標評價體系

目前，醫療機構中藥復方臨床療效評價的指標體系不全面、不完善，在臨床應用時遵從中醫理論，辨證施治；中藥復方與化藥、生物藥相比，作用機制、靶點等不同，采用對化藥或生物藥來講優勢明顯的指標體系去套用評價中藥復方，很難彰顯出中藥復方的特色優勢。因此僅僅按化學藥臨床療效評價指標體系，難以評估中藥復方的臨床價值，無法找出中藥復方相較于化藥或生物藥的優勢。建立和完善適合中藥的評價體系是臨床評價中藥療效的關鍵技術問題，也是中藥新藥研發及轉化的必要性之所在。故醫療機構完善針對中藥復方的評價指標體系尤為重要，這是提高中藥復方藥物臨床價值、避免盲目立項的基礎問題。

3.2 建立醫療機構中藥制劑人用經驗應用的模式

人用經驗證據是落實“三結合”中藥注冊審評證據體系的關鍵之處，而人用經驗證據的質量取決于人用經驗數據的質量，需要對人用經驗的數據資料進行收集、整理并統計分析，總結形成人用經驗證據。目前，臨床經驗方、名老中醫方、醫療機構中藥制劑這幾種來源的中藥新藥均具有臨床使用歷史，其中醫療機構中藥制劑在處方組成、制劑工藝、質量標準、用法用量、功能主治等方面是明確和固定的，可在本醫療機構或醫聯體、醫療集團聯盟調劑使用，具有應用范圍廣、臨床使用規范、數據資料易收集等優點。

因此對于人用經驗證據，建議從醫療機構中藥制劑人用經驗證據入手，一方面需加強臨床醫生培訓以及監管，包括電子病歷系統的規范填寫、熟練掌握醫院各?？频闹兴幹苿┑?；另一方面，對于有中藥新藥研發前景的中藥制劑品種，醫院可立項相關課題，對中藥制劑進行臨床療效評價、合并用藥、不良反應監測等系統科學的評價，在此基礎上，醫療機構可成立大數據或方法學分析科研團隊或者外聘數據分析公司，進行人用經驗數據分析，從而獲取人用經驗證據。建立醫療機構中藥制劑人用經驗應用的模式，為臨床經驗方、名老中醫方人用經驗應用的模式作參考。

3.3 健全真實世界研究的制度、方法、評價體系以及技術創新

真實世界研究是在臨床實踐的過程中進行的研究，臨床與研究合二為一，是最接近臨床真實醫療環境下的研究，但真實世界研究的記錄要求與臨床醫療記錄不同，需要更嚴謹完整。目前，我國臨床醫生每日接診患者多，工作量大，若要在開展臨床工作的同時進行真實世界研究，又不過多增加臨床醫生的工作負擔，則需減少臨床醫生采集患者數據的時間投入，提高醫生的工作效率。這就要依托現代信息創新技術、人工智能等，輔助進行臨床病例資料的錄音、錄像收集，同時對醫療機構的臨床電子病歷系統進行信息化升級，便于后續進行隨訪、調取和整理等。近兩年，已有藥企、互聯網醫療健康服務機構嘗試積極推進數字化的應用，以實現更高效的醫療工作模式，利用各自的優勢，探索通過技術手段，從多個角度助力臨床醫生提升診療質量?？赏ㄟ^建立各病種在線病例管理平臺，并出臺一定的激勵措施，如根據納入病例數量多少、病史填寫規范程度等開發平臺使用權限，吸引不同醫療機構、科研機構之間數據共享，將醫療機構科研平臺與健康醫療大數據平臺進行整合對接，克服數據的不完整性和不可共享性。

另外，由于醫療機構中藥制劑注冊獲批前，具有5年以上使用歷史免臨床或臨床試驗僅需做60例病例等特定條件，各省市可推廣建立醫療機構中藥制劑規范化再評價中心，對名老中醫方、醫療機構中藥制劑等臨床療效明確、產權清晰且具有中藥新藥開發潛力的品種進行再評價，結合醫療機構門診、住院使用情況，對病例系統的數據篩選、導出，建立信息化的數據庫，從而對真實世界研究起到一定的輔助作用。

3.4 打造質量控制整體設計方法

中藥制劑質量研究應遵循中醫藥理論指導，重視中藥制劑的整體研究設計、制劑生產過程控制。指導原則指出要探索研究中藥生物效應檢測方法，來完善中藥質量的控制體系，且要反映藥物的有效性、安全性。這就需要基于中藥新藥研究設計，采用多學科交叉融合進行研究工作，加強對源頭藥材、飲片炮制加工以及中間體質量標準的研究，并與臨床安全、有效性相關聯，以反映中藥制劑生產過程中藥用物質從源頭到制劑的傳遞過程，打造中藥制劑質量整體控制體系，提高中藥新藥質量。

中藥新藥研發一直以來尚未有現成的研發模式可供參考，經過長期的摸索，符合中藥本身特點的相關舉措及指導原則陸續出臺，且處于持續不斷完善中。在當前新形勢下，醫療機構中藥新藥研發的各個學科、平臺應把握中醫藥的發展機遇，嚴控研發風險、降低研發成本、縮短研發周期，有效進行中藥新藥的研發，促進中醫藥開拓創新地發展。

文章來源自中國藥事. 2022,36(03)；

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